国家药监局 卫生部


关于芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）增加适应症的通知

国药监安[2002]194号


各省、自治区、直辖市药品监督管理局，卫生厅（局）：

芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）于1999年进入我国医疗临床使用，该药品对于癌症病人止痛治疗具有较好的效果。参照芬太尼透皮贴剂国外临床使用适应症的规定，及在我国临床研究的基础上，经国家药品监督管理局与卫生部共同研究，同意芬太尼透皮贴剂增加治疗慢性非癌性疼痛适应症，有关事项通知如下：

一、芬太尼透皮贴剂用于癌症病人止痛治疗时，应遵循世界卫生组织关于《癌痛三阶梯止痛治疗指导原则》。

二、芬太尼透皮贴剂用于慢性非癌性疼痛治疗时，应遵循《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》（附件一）。

三、目前暂定二级以上医疗机构具有麻醉药品处方权的执业医师，方可开具将芬太尼透皮贴剂用于慢性非癌性疼痛治疗的处方，临床使用时应认真阅读芬太尼透皮贴剂使用说明书（附件二），并严格遵守《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》中的各项规定。

医疗机构遵照《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》在治疗中如遇到新情况，请及时反馈给国家药品监督管理局和卫生部。

特此通知


附件：1．强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南
2．芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）说明书


国家药品监督管理局 中华人民共和国卫生部
二○○二年五月三十日

附件1


强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南

前言

为了规范临床用药，充分发挥强效阿片类药物在医疗临床中的作用，最大程度地减少或者避免此类药物的相关不良反应，在参考国外相关资料和国内临床多中心研究初步结果的基础上，由国内疼痛治疗专家和药物滥用研究及药物控制专家组成的专家小组特制定出以多瑞吉为代表的《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》。

必须指出：临床医师必须规范此类药物的临床应用，并对所有病例进行随访。《指南》也将随着临床实践和经验的不断积累，进行必要的完善。

《指南》由罗爱伦、蔡志基、李树人、许建国、黄宇光等10余位专家起草并核定。

一、慢性疼痛的定义：
既往将慢性疼痛定义为：病人无明确组织损伤,但出现持续6个月以上的疼痛。目前医学界将慢性疼痛定义为：慢性疼痛导致病人抑郁和焦虑,造成身心极大伤害，并严重影响其生活质量。慢性非癌性疼痛是十分普遍的现象，需要医治。

慢性非癌痛病人治疗是为了缓解疼痛和抑郁。临床上更加注重病人的功能恢复,应将“病人能否重返工作岗位,能否恢复正常生活"作为判定疼痛治疗是否有效的客观指标。

二、慢性非癌痛处理的原则和方法
1．基本原则：慢性非癌痛治疗的目的：缓解疼痛和改善功能状态。功能状态包括身体状态、精神状态和家庭社会关系等。有效的疼痛治疗包含多种形式的综合治疗，其中药物治疗是重要的组成部分。
2．药物治疗：世界卫生组织（WorldHealthOrganization）用于癌痛治疗的三阶梯镇
痛原则同样适用于慢性非癌痛镇痛治疗。WHO强调：慢性非癌痛治疗应采取药物和非药物结合的综合治疗方法。
3．非药物性治疗：慢性非癌痛的非药物治疗包括：理疗、针灸和心理治疗等。

三、强效阿片类药物的使用
国外大量临床资料表明：不论慢性非癌痛的病因如何，中、重度疼痛都可以使用强效阿片类药物治疗。强阿片类药物治疗伤害性疼痛疗效确切，相当一部分神经源疼痛病人使用强阿片类药物症状可得到明显缓解。因此，在其他常用治疗方法无效时，应考虑强阿片类药物治疗。

四、强阿片类药物在慢性非癌痛治疗中的指导原则
1．在其他常用的临床镇痛方法无效时,就可考虑采用强阿片类药物治疗；
2．病人年龄大于40岁，疼痛病史超过4周(艾滋病人、截瘫病人疼痛治疗不受此项年龄及疼痛病史的限制)；
3．中度到重度的慢性疼痛（VAS评分≥5分）；
4．慢性非癌痛诊断明确的病人（暂限定于带状疱疹后遗神经痛；骨、关节疼痛；腰背痛；神经、血管性疼痛；神经源性疼痛）；
5．病人没有阿片类药物滥用史；
6．采用强阿片类药物治疗时，执业医师应慎重选择对疼痛病人有效的用药处方，并进行药物剂量滴定和治疗方案的调整；
7．必须仅由一位被授权的执业医师负责开处方。该医师必须充分了解病情，与病人建立长期的治疗关系；
8．在使用强阿片类药物之前，病人和医师必须对治疗方案和预期效果达成共识。
9．病人必须签署知情同意书；
10．按照三阶梯止痛疗法中按时给药的原则,镇痛药物应连续给予,强调功能改善并达到充分缓解疼痛的目的；
11．开始治疗后，病人应至少每周就诊一次，以便调整处方。当治疗状况稳定后，可以减少就医次数。经治医师要定期随访病人，开始时应较频繁（如每周一次），以后可以每月一次。每次随访都要评估和记录镇痛效果、功能改善情况、用药及伴随用药和副反应。
12．每次就医时应注意评估的指标包括：（1）镇痛效果（VAS评分）；（2）功能状态（身体和精神）；（3）与强阿片类药物相关的副作用；
13．当疼痛加剧，加大用药剂量不能缓解时，可考虑住院治疗，以便密切观察加大药物剂量后的反应，并进行剂量调整。
14．如果较小剂量强阿片类药物未能达到充分缓解疼痛，同时病人不能耐受，则应考虑停止使用强阿片类药物；
15．强阿片类药物用于慢性非癌痛治疗，如疼痛已经缓解，应尽早转入二阶梯用药，强阿片类药物连续使用时间暂定不超过8周。
16．疼痛治疗旨在缓解病人躯体和精神上的痛苦,必要时,应采取综合治疗措施。
17．应建立医院保管的病历，记录治疗过程中不同时期的镇痛效果、功能状态、副作用及异常行为。
18．若发现病人同时找两位以上医师开药、用药量剧增或有其他异常行为，应停药。

五、多瑞吉(芬太尼透皮贴剂)治疗慢性非癌性疼痛使用指南
1．多瑞吉的药理学及药效动力学
(1)．药效动力学
芬太尼是与μ阿片受体有高亲和力和选择性的纯激动剂。其镇痛强度约为吗啡的75-100倍，盐酸哌替啶的1000倍。在术后病人，血清中最低有效镇痛浓度为0．2-1．54ng/ml。与其它强效μ阿片受体激动药一样，芬太尼镇痛浓度与血浆浓度密切相关，但也存在着明显的个体差异，镇痛作用有耐受性，但无封顶效应。已证实，多瑞吉对控制中到重度癌痛和慢性疼痛，其效果与其它阿片镇痛药同样有效。

芬太尼可引起心率减慢，血压轻度下降，但发生率远低于吗啡，多瑞吉引起的心率减慢极少见且程度轻微，没有临床意义。

在未使用过阿片类药物的患者，芬太尼血药浓度超过2ng/ml可能引起呼吸抑制，表现为CO2通气反应减低和呼吸减慢。在慢性阻塞性肺疾病和老年人，甚至较低的血药浓度也会导致呼吸抑制。但在使用多瑞吉的患者，呼吸参数通常无改变，呼吸抑制仅偶尔发生。多瑞吉使用后可发生恶心、呕吐、便秘，但发生率低于口服吗啡制剂。

多瑞吉的其它药理作用与所有阿片类药物相同的作用：镇静、嗜睡、缩瞳、瘙痒、尿储溜。其中镇静作用与血药浓度相关，芬太尼血清浓度大于3ng/ml时，镇静、嗜睡发生率增高。

长期使用阿片类药可发生药物耐受和躯体依赖。病情进展导致镇痛剂加量的病例远高于药物耐受需要增加药量的病例；躯体依赖者停药后应采用逐步减量法。在疼痛的病人，精神依赖极其罕见。

(2)．药代动力学
芬太尼为低分子量（334．6），高脂溶性（辛酸/水=814）又具水溶性的药物。多瑞吉为芬太尼经皮控释吸收系统。经过皮肤药物不断被吸收入血液循环，72小时绝对生物利用度为92%。在血液中，芬太尼的血浆蛋白（白蛋白、糖蛋白、脂蛋白）结合率高（84%），表观分布容积很大（200L），在首次使用贴剂后6—12小时，逐步开始出现镇痛作用，一般24小时达峰浓度，且在整个72小时期间保持稳定。测定的用药后24h皮肤存药量为吸收量的36%，指示组织、血浆和皮肤共同构成了稳定血药浓度的储池。同样在去除贴片后仍有皮肤吸收。研究表明，贴剂的表面积决定了传递速度和血药浓度，不同贴剂的平均血药峰浓度约为0．5ng/ml(25μg/h)，1．1ng/ml(50μg/h),1．6ng/ml(75μg/h)和2．1ng/ml(100μg/h)，半衰期为12小时。

(3)．特殊人群
老年人药代动力学参数与年轻人无显著差异，但清除率可能会减少，血浓度有增高趋势，应仔细滴定剂量或酌情减量。

芬太尼主要经肝代谢，10%以上原药自肾排泄。药代动力学研究显示，在严重肝肾疾病患者，药代动力学参数仅稍有改变，但仍需减低用量或仔细滴定剂量。
芬太尼可透过胎盘，但无致畸的报告。妊娠孕妇和哺乳期妇女不应使用本药。

2．多瑞吉使用方法和注意事项
多瑞吉在用于慢性非癌性疼痛治疗时应遵照《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》，同时还应注意以下各项：
(1)．多瑞吉是经皮芬太尼控释给药系统，是强效阿片类药物；
(2)．多瑞吉对于在慢性疼痛病人可获得稳定的全身镇痛效果，极少发生精神依赖，副作用较轻，但仍可能发生强阿片类药物相关的副作用，尤其在首次使用贴剂的病人，应仔细观察其疗效和副作用；
(3)．一贴作用持续72小时，依剂量不同有四种规格贴剂：
25μg/h,50μg/h,75μg/h,100μg/h；起始剂量为25μg/h；
(4)．贴剂用于干燥、无破损、无炎症、体毛少的躯干和四肢内侧皮肤。
(5)．多瑞吉起效一般需要6－12小时，在此期间，医师可以采用其他即释镇痛药物治疗；
(6)．72小时后更换贴片时应更换贴剂部位；
(7)．贴剂使用方法不当，例如不平、翘起，或皮肤过敏可导致效果不佳；
(8)．出现严重副反应的病人，在除去多瑞吉后，还应严密观察24小时以上，因为芬太尼的血药浓度是逐渐下降的，在17小时（范围13-22小时）后下降约50％；
(9)．多瑞吉应放置于儿童无法拿到的地方；
(10)．在多瑞吉用药期间应避免饮酒或使用单胺氧化酶抑制剂(MAOI)；
(11)．下列为不宜使用多瑞吉镇痛的病例：①已知对芬太尼等阿片类药物过敏的病人；②皮肤疾患影响多瑞吉吸收者；③神志不清或病人及其家属拒绝使用者；④病人处于妊娠或哺乳期；⑤疾病已经时刻危及病人生命者。

3．特殊人群的使用问题：
(1)．慢性肺疾患的病人：在慢性阻塞性或其它肺疾患的病人，阿片类药物均可能引起呼吸抑制。因此，使用多瑞吉时，应严密观察。
(2)．颅内高压的病人：对有颅内高压、意识障碍的病人，使用多瑞吉应特别谨慎。
(3)．心脏病的病人：芬太尼偶可引起心率减慢，因此给缓慢型心律失常的病人使用多瑞吉要注意观察。
(4)．肝胆疾患的病人：芬太尼主要在肝脏代谢，胆道排泄，因此肝胆疾患病人会使它清除减慢，应适当减少剂量。
(5)．肾病的病人：不足10％的芬太尼以原型从肾排出；在肾功能不全的病人使用多瑞吉时要适当减少剂量。
(6)．发热的病人：发热的病人，药物的吸收将加快，因此，对发热病人要注意多瑞吉的副反应，必要时要调整剂量。
(7)．老年病人：老年病人芬太尼的清除率降低、半衰期延长，因此比年轻人对药物更敏感。老年病人使用多瑞吉时，要仔细观察是否出现芬太尼副反应的征象，必要时要减少剂量。
(8)．用其它药物的病人：强阿片类药物与其它中枢抑制剂（包括镇静剂、安眠药、全身麻醉药、吩噻嗪类药、安定药、肌肉松弛剂、抗5－羟色胺药和酒精）有镇静协同作用，甚至发生低通气、低血压和深度镇静或昏迷。因此，联合应用任何以上药物，都应慎重并对病人进行严密观察。
(9)．驾驶和操作机器的病人：强阿片类药物可能会影响病人的生理功能，给一些有危险隐患的工作，如驾驶，带来危险。因此，在用药期间应避免此类操作。

4．多瑞吉镇痛效果的评价和不良反应的防治
(1)、多瑞吉的理想镇痛效果是：
①使病人疼痛VAS评分在3分以下；
②改善生理功能和生活质量；
③减少疼痛引起的功能障碍；
④使病人保持对生活的积极态度，减少病人的无助感或对无法控制疼痛的恐惧；
⑤改善病人心情抑郁状况以及与社会隔离的恶性循环；

(2)、多瑞吉的不良反应及其防治
多瑞吉的不良反应是典型的强阿片受体激动剂的反应（便秘、镇静、恶心和呕吐等，呼吸抑制罕见，发生率不足1%）。大多数的不良反应都是轻度到中度，通常都能通过减量和加用合适的辅助药解决。使用多瑞吉后，出现精神依赖极为罕见。
临床需要停用多瑞吉时，需注意避免发生强阿片类药物的戒断症状。

5、病人的知情同意和应承担的责任和义务
(1)、知情同意：在给慢性非癌性疼痛病人使用多瑞吉以前，应让病人充分了解这种治疗可能带来的后果并使其了解他们应承担的责任和义务。
(2)、须签署病人知情同意书，以规范临床用药。
(3)、知情同意书应包括以下内容：
①明确治疗目的
②产生身体和精神依赖的可能性。如果突然停药，病人可能会产生因身体依赖而出现戒断症状。多瑞吉产生精神依赖者罕见。
③多瑞吉会增强其他药物的镇静作用。
④停止多瑞吉治疗的指征。
⑤病人有保证其安全的义务，不正当行为的后果必须要向病人交待清楚。
⑥不良反应（如便秘、恶心、镇静等）。

6、医师的责任与义务
医师必须严格遵守强阿片类药物在慢性非癌性治疗中的指导原则，医师依照上述指南进行规范的临床用药和治疗属正常的临床医疗行为，应当受到有关法律的保护和社会的尊重，应与非医疗原因所造成的药物流弊和后果加以区别。


多瑞吉治疗慢性非癌性疼痛的病人知情同意书

尊敬的患者：
关于您的慢性疼痛的问题，我们的疼痛治疗专家已经进行了研究。您的疼痛治疗方案中将会包括多瑞吉这个镇痛药。多瑞吉是一种强效阿片类镇痛药，它的临床疗效和安全性已经在临床上得到了充分的肯定。我们建议您先使用这个药物一段时间，以观察它是否可以使您的疼痛缓解并改善您的生活质量。

因为阿片类药物都有一定的不良反应，请您充分考虑以下情况后作出决定是否使用多瑞吉。多瑞吉潜在的不良反应包括：恶心、呕吐、便秘、头晕、困倦、等。罕见的不良反应包括呼吸抑制、精神依赖。以上不良反应有的与药物的剂量有关，有的仅发生在治疗的早期，也可能什么也不会发生。需要说明的是，如果要停药，应该在医生监控下进行，以免发生突然撤药带来的问题。

另外，使用多瑞吉治疗期间，您应定期到门诊复查，以便经治医生酌情调整剂量。在治疗开始前，您必须声明您已清楚地了解了以上情况，并对以下情况作出承诺：
1、必须向您的经治医师说明您以前是否有药物依赖或滥用行为，因为对有此种情况者治疗需作特殊考虑。
2、您应该只从同一位医师处开具多瑞吉处方，以免发生重复或无序治疗。
3、在治疗期间您应遵循医师的建议，增减药物或停止用药。
4、您应注意避免丢失处方和药物，更不能向他人提供转让或贩卖此药。
5、孕妇和哺乳期妇女不应使用本药，故治疗期间应避免怀孕。

我已阅读理解了本协议，并就其中的疑问得到了满意的答复。我同意在此协议的基础上接受多瑞吉治疗并承担相关责任。


患者签名___________________ 日期______________________

经治医师签名_____________________ 日期______________________


附件2

芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）说明书

【药品名称】
通用名：芬太尼透皮贴剂
商品名：多瑞吉
英文名：FentanylTransdermalSystem
汉语拼音：FentainiToupitieji
主要成份：芬太尼
化学名称：N－【1－(2－苯乙基)－4－哌啶基】－N－苯基－丙酰胺
结构式：





分子式：C22H28N2O
分子量：336．46

【性状】
本品是一种长方形、透明的透皮贴剂。

【药理毒理】
芬太尼为一种阿片类止痛剂，主要与μ－阿片受体相互作用。它的主要治疗作用为止痛和镇静。对于首次使用阿片制剂的患者，芬太尼的最小止痛血清浓度范围为0．3－1．5ng/ml；在血清浓度高于2ng/ml以上时副作用的发生频率增加。最小有效浓度和产生毒性的浓度均随耐受性的提高而增加，耐受性的发展速度存在极大的个体差异。

【药代动力学】
多瑞吉在72小时的应用期间可持续地、系统地释放芬太尼。芬太尼的释放速率保持恒定。该速率由异分子聚合物释放膜及芬太尼透皮的速率所决定。在开始使用多瑞吉的时候，血清芬太尼的浓度逐渐增加，在12－24小时内达到稳定，并在此后保持相对稳定直至72小时。芬太尼的血清浓度一般在首次使用后的24至72小时内达到峰值。芬太尼的血清浓度与多瑞吉贴剂的大小成正比。在持续使用同样大小的72小时贴剂时，则血清浓度保持稳定。
在取下多瑞吉贴剂后，血清芬太尼浓度逐渐下降，在大约17（13－22）小时内下降50％。与静脉注射相比通过皮肤持续吸收芬太尼的方法，其药物浓度的降低比静脉注射法缓慢。老年、恶液质或虚弱的患者其芬太尼的清除率可能会降低，因此在这些患者中，芬太尼的半衰期可能延长。芬太尼主要在肝脏代谢。约75％的芬太尼主要以代谢产物的形式排泄入尿，原形药物少于10％。约9％的使用量以代谢产物的形式排泄入粪便。血浆中未结合的芬太尼平均值估计为13－21％。

【适应症】
本品用于治疗需要应用阿片类止痛药物的重度慢性疼痛。

【用法用量】
多瑞吉的剂量应根据患者的个体情况而决定，并应在给药后定期进行剂量评估。
多瑞吉应在躯干或上臂非刺激及非辐射的平整表面应用。使用部位的毛发（最好是无毛发部位）应在使用前予以剪除（不需用剃须刀剃净）。在使用多瑞吉前若需清洗应用部位，则需使用清水，不能使用肥皂、油剂、洗剂或其它制剂，因其可能会刺激皮肤或改变多瑞吉的特性。在使用本贴剂前皮肤应完全干燥。
多瑞吉应在打开密封袋后立即使用。在使用时应用手掌用力按压30秒，以确保贴剂与皮肤完全接触，尤其应注意其边缘部分。
多瑞吉可以持续贴敷72小时。在更换贴剂时，应在另一部位使用新的多瑞吉。几天后才可在相同的部位上重复使用。

初始剂量选择
多瑞吉的初始剂量应依据患者阿片类药物的应用史，包括对阿片类药物的耐受性，同时应考虑患者的一般状况和医疗状况。未使用过阿片类药物的患者应以多瑞吉的最低剂量25μg/小时为起始剂量。

对于阿片类药物耐受的患者：应按下述过程将口服或肠外给药转为应用多瑞吉。
1．计算以前的24小时止痛药需要量。
2．应用表1将上述需要量转换为等效的口服吗啡剂量。表1中所有肌注和口服剂量均被转换为与肌注吗啡10mg相等的止痛作用。
3．表2列出了吗啡的24小时口服剂量以用于转换为多瑞吉的剂量。
请使用该表将24小时吗啡口服剂量转换为相应的多瑞吉剂量。

表1．止痛作用等效转换
┌────────┬─────────────────────────┐
│ │ 等效止痛剂量（mg） │
│ 药物名称 ├───────────┬─────────────┤
│ │ 肌注* │ 口服 │
├────────┼───────────┼─────────────┤
│ 吗啡 │ 10 │30（若为重复给药）** │
│ │ │60（若为单次或间歇给药） │
│ 氢吗啡酮 │ l.5 │7.5 │
│ 美沙酮 │ 10 │20 │
│ 羟考酮 │ 15 │30 │
│ 左啡诺 │ 2 │4 │
│ 羟吗啡酮 │ 1 │10（直肠） │
│ 度冷丁 │ 75 │－ │
│ 可待因 │ 130 │200 │
│ 丁丙诺啡 │ 0.3 │0．8（舌下） │
└────────┴───────────┴─────────────┘
* 依据为一个将上述所列药物的肌注剂量与吗啡相比以确定相对浓度单剂量的研究。
** 根据对慢性疼痛患者治疗的临床经验，吗啡的口服/肌注作用强度比为1:3。
参考文献：摘自FoleyKM．癌痛的治疗。NEJM1985;313(2):84-95

表2．根据吗啡每日口服剂量得出的多瑞吉推荐剂量*
┌────────────────┬──────────────────┐
│ 24小时口服 │ 多瑞吉 │
│ 吗啡剂量 │ 剂量 │
│ （mg/日） │ （μg/小时） │
├────────────────┼──────────────────┤
│ ＜135 │ 25 │
│ 135—224 │ 50 │
│ 225－314 │ 75 │
│ 315－404 │ 100 │
│ 405—494 │ 125 │
│ 495—584 │ 150 │
│ 585—674 │ 175 │
│ 675－764 │ 200 │
│ 765—854 │ 225 │
│ 855—944 │ 250 │
│ 945—1034 │ 275 │
│ 1035－1124 │ 300 │
└────────────────┴──────────────────┘
*在临床试验中这些吗啡每日口服剂量的范围用于转换多瑞吉的剂量。

在首次使用阿片类药物和已对阿片类药物耐受的患者中，对多瑞吉的最大止痛效果，不能在使用后的24小时内进行评价。这是因为在使用本贴剂后最初的24小时内血清芬太尼的浓度逐渐升高。在开始使用多瑞吉后，以前的止痛治疗逐渐消除直至达到芬太尼的止痛效果。

剂量的调整及维持治疗
每72小时应更换一次多瑞吉贴剂，剂量应依据个体情况逐渐增加直至达到止痛效果。若在开始使用后，止痛效果不满意可在3天后增加剂量。此后，每3天可进行一次剂量调整。剂量增加的幅度通常为25μg/小时。但同时应考虑附加的其它疼痛治疗（口服吗啡90mg/日≈多瑞吉25μg/小时）及患者的疼痛现状。当剂量大于100μg/小时以上时，可以使用一片以上的多瑞吉贴剂。患者可能定时需要短效的止痛剂，以治疗突发性疼痛。在多瑞吉剂量超过300μg/小时时，一些患者可能需要增加或改变阿片类药物的应用方法。

终止多瑞吉的治疗
若需停止应用多瑞吉时，替代多瑞吉治疗的其它阿片类药物，应从低剂量开始，缓慢逐渐增加剂量。这是因为芬太尼血清浓度在除去贴剂后逐渐降低，在17小时或更长的时间后，芬太尼的血清浓度可降低50％。一般来说，阿片类止痛剂应逐渐停药。

【不良反应】
与阿片类药物相关的不良反应包括：恶心、呕吐、便秘；低血压、嗜睡；精神错乱；幻觉；欣快；瘙痒及尿潴留。与所有的强效阿片类制剂相同，最严重的不良反应为肺通气不足。
偶见皮肤反应的报道，如发红，红斑及刺痒。
这些反应通常在去除贴剂后24小时内消失。

【禁忌】
多瑞吉禁用于已知对芬太尼或对本贴剂中粘附剂敏感的患者。
多瑞吉不应用于急性或手术后疼痛的治疗，因为在这种情况下没有机会在短期内逐渐增加芬太尼的用量，并且可能会导致严重的或威胁生命的肺通气不足。
本品禁用于40岁以下非癌性慢性疼痛患者(艾滋病与截瘫病人不受年龄限制)。

【注意事项】
因为血清芬太尼浓度在停止使用本贴剂后逐渐下降并且在17（13－22）小时后降低大约50％，所以出现严重不良反应的患者应在停止使用多瑞吉后继续观察24小时。
本品是麻醉药品控释剂，使用本品治疗时，每张处方最大量为15日用量。
在多瑞吉使用前后，均应将其置于儿童不易拿到处。

呼吸抑制
与所有的强效阿片类药物相似，一些患者在使用多瑞吉时可能会出现明显的呼吸抑制；必须注意观察药物对患者的此类影响。呼吸抑制可能会持续至停止使用多瑞吉后。呼吸抑制的发生率随多瑞吉剂量的增加而增加。请参照【药物过量】中有关呼吸抑制的说明。作用于中枢神经系统的药物可能会增加呼吸抑制的发生（请参照【药物相互作用】项）。

慢性肺疾病患者
对于伴发有慢性阻塞性或其它肺疾病患者，多瑞吉可能会产生较多的严重不良反应。在这些患者中，阿片类药物可能会使呼吸力降低，气道阻力增加。

药物依赖性
在重复使用阿片类药物后可能会出现耐受和机体依赖。罕见由于服用阿片类药物引起的医源性成瘾。

颅内压增加者
对CO2潴留可能引起颅内效应的患者，对患有如颅内压升高，意识损害者或昏迷的患者可能对二氧化碳潴留引起的颅内作用敏感，故在使用多瑞吉时应特别注意。

心脏疾病患者
芬太尼可能会产生心动过缓，因此缓慢型心律失常患者使用本品时应特别注意。

肝脏疾病患者
因为芬太尼在肝脏中被代谢成为无活性的代谢产物，故肝脏疾患可延迟其清除。肝硬化患者单次使用多瑞吉时尽管其血清浓度有升高的趋势，但其药代动力学不改变。对于伴有肝功损害的患者应仔细观察芬太尼的毒性症状，必要时可减量。

肾脏疾病患者
少于10％的芬太尼以原形形式由肾脏排泄，与吗啡不同的是无已知的活性代谢产物由肾脏排泄。对肾衰的患者静脉注射芬太尼后所获得的数据表明透析可改变芬太尼的分布，并可影响其血清浓度。伴有肾功能损害者使用多瑞吉后，必须仔细观察芬太尼的毒性症状，必要时可减量。

发烧患者/外部发热源的应用
药代动力学模型表明若皮肤温度升至40℃时，血清芬太尼的浓度可能提高大约1/3。因此，发烧的患者使用多瑞吉时应监测其阿片类药物副作用，必要时应调整多瑞吉的剂量。告知所有患者应避免使用多瑞吉的部位直接与发热源接触，如：加热垫、电热毯、加热水床、烤灯、强烈的日光浴、热水瓶、蒸汽浴及热涡矿泉浴。

对驾驶和操纵机器能力的影响
多瑞吉可能会影响从事如驾驶汽车或操纵机器在内的具有潜在性危险工作所需的脑力和/或体力。

使用后贴剂的处理
复诊时，将用过的贴剂放入回收袋，送回医院药房。未用过的贴剂应送回医院药房。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
有关对胎儿发育可能产生副作用的芬太尼安全性资料尚未建立。因此，多瑞吉不能应用于可能已怀孕的妇女，除非根据医生的判断，其潜在的利益大于其危害。
芬太尼可被分泌入人乳汁。因此对于正在哺乳的妇女不推荐使用本品。

【儿童用药】
多瑞吉在儿童中使用的有效性和安全性尚未明确。

【老年患者用药】
对老年患者静脉注射芬太尼后的研究数据表明，芬太尼在老年患者体内的清除率下降，半衰期延长，他们可能比年轻患者对药物更敏感。对多瑞吉的研究表明，尽管老年患者的血清芬太尼浓度有升高的趋势，其芬太尼药代动力学与年轻患者无显著差异。应仔细观察老年患者使用芬太尼时的毒性症状，必要时可减量。

【药物相互作用】
同时应用其它他中枢神经系统抑制剂，包括阿片类药物、镇静剂、催眠药、一般麻醉剂、酚噻嗪类药物、安定类药物、骨骼肌松驰剂、镇静性抗组胺药及酒精饮料，可产生成瘾性抑制作用；可能发生肺通气不足、低血压及深度的镇静或昏迷。因此，在合并使用中枢神经系统活性药物时应对患者进行特别护理和观察。

【药物过量】
芬太尼过量时表现为其药理作用的延伸，最严重的影响为呼吸抑制。
发生呼吸抑制应立即采取解救措施，包括去除多瑞吉贴剂、机体刺激或言语刺激患者。随之可使用特异性阿片类药物拮抗剂如纳络酮。过量所引起的呼吸抑制的持续时间可能比阿片拮抗剂的作用时间长。应仔细选择静脉注射拮抗剂的时间间隔以免在去除贴剂后有可能出现再次麻醉；可能需要重复注射或静脉滴注纳络酮。麻醉作用的逆转可能会导致疼痛的急性发作和儿茶酚胺的释放。
在临床情况允许的情况下，应建立并维持人工气道，若可能应采用口咽部气道或气管插管并吸氧及辅助或控制呼吸。应保持体温及保证水分摄入。若发生严重或持续的低血压，应考虑是否血容量过低，并进行适当的肠道液体治疗。

【规格】
多瑞吉有四种不同规格：
┌─────────┬────────┬────────┬─────────┐
│ │ 多瑞吉 │ 贴剂的 │ 芬太尼 │
│ │ 剂量 │ 尺寸 │ 的含量 │
│ │ （μg／小时） │ （cm2） │ （mg） │
├─────────┼────────┼────────┼─────────┤
│ 多瑞吉 │ 25 │ 10 │ 25 │
│ 多瑞吉 │ 50 │ 20 │ 5．0 │
│ 多瑞吉 │ 75 │ 30 │ 75 │
│ 多瑞吉 │ 100 │ 4O │ 10．0 │
└─────────┴────────┴────────┴─────────┘
【包装】
5片/盒。

【有效期】
2年

【贮藏】
15～25℃密封保存。

【进口准许证号】


【生产企业】


【中国荣誉代理】
西安杨森制药有限公司
地址：陕西省西安市万寿北路34号
邮政编码：710043
联系电话：(029)3234455
免费咨询电话：8008108778


化工部


中外合资经营化工建设项目可行性研究报告内容和深度的规定
1992年12月28日，化工部

一、总则
（一）根据国家关于对外商投资项目可行性研究报告的主要内容与要求，结合化工建设项目可行性研究工作的实践，为了做好中外合资经营（以下简称合营）项目建设的前期工作，使项目投产后取得预期的经济效益，特制定本规定。
（二）可行性研究报告是中外合营各方，对举办的项目，在经济上，技术上、财务上，以及在生产设施、管理结构、合作条件等方面完全达成一致意见的，并向我国审批机关上报的文件。可行性研究报告是项目决策的主要依据。
（三）编制可行性研究报告必须实事求是，对项目的要素进行认真的、全面的调查和详细的测算分析，提出各种不同的方案进行比较论证；具体论述项目设立在经济上的必要性、合理性、现实性；技术和设备的先进性、适用性、可靠性；财务上的盈利性（包括项目外汇收支的平衡情况）和合法性；提供的数据资料应准确可靠，符合国家有关规定；各项计算应该科学合理；对项目的建设、生产和经营要进行风险分析，留有余地；对于不落实的问题要如实反映，并提出有效的解决措施。
（四）可行性研究是编制外商投资计划的主要依据。经批准的可行性研究报告是中外合营各方签订项目协议、合同和章程的主要依据。
（五）本规定适用于大、中型中外合营化工建设项目的可行性研究。
小型中外合营项目可参考本规定有关内容要求，在满足投资决策需要的前提下，可行性研究的内容可以适当简化。

二、可行性研究报告内容和深度
第一章 总论
第一节 概述
（一）合营项目名称，法定地址。
（二）中外合营各方的基本情况：包括合营各方名称、注册国家、法定地址和法定代表姓名、职务、国籍（中方要说明主管部门）。
（三）可行性研究编制的依据和原则。
（四）项目提出的背景、投资的必要性和宗旨。
（五）合营方式、投资总额、注册资本、合营各方出资比例。
（六）合营期限。
（七）可行性研究的工作范围及主要过程。
（八）可行性研究报告负责人。
第二节 结论
（一）研究的简要概况和结论。
（二）存在的主要问题和建议。
附：主要技术经济指标表。
第二章 市场需求预测
第一节 国内处市场需求情况预测
（一）产品的现状及产品的用途。
（二）国内外相同或可替代产品近几年已有和在建的生产能力、产量情况及变化趋势。
（三）近几年产品进出口情况。
（四）国内外市场近期、远期需要量的预测。
（五）产品国内外市场销售比例预测，竞争能力和进入国际市场的前景。
（六）产品销售渠道、销售方式及其他条件。
第二节 产品价格的分析
（一）国内外市场产品价格的现状。
（二）产品价格的稳定性及变化趋势预测。
（三）产品价格确定的原则和意见。
第三章 产品方案及生产规模
（一）产品方案及生产规模和各装置的规模（以日和年产量计）的选定及其理由。
（二）产品和副产品的品种、规格及质量指标；与国内外主要竞争对手产品的对比分析。
第四章 工艺技术方案
第一节 工艺技术方案的选择
（一）原料路线确定的原则和依据。
（二）国内、外工艺技术概况。
（三）工艺技术方案的比较和选择理由。
（四）引进技术和进口设备，要说明引进方式、引进和进口的范围、内容及理由。说明可能引进技术和进口设备的国家与公司（写明外文全称）。
（五）引进技术和进口设备消化、吸收、创新的建议。
第二节 工艺流程和消耗定额
（一）全厂总工艺流程和车间（装置）的工艺流程说明。附全厂工艺总流程图和车间（装置）工艺流程图。
（二）全厂物料平衡方案。
（三）全厂热平衡方案。
（四）车间（装置）原材料、辅助材料和燃料、动力消耗定额及国内处先进水平比较。
（五）单位产品能耗和国内外先进水平对比。
第三节 自控技术方案
（一）自控水平和主要控制方案。
（二）仪表类型的确定。
（三）主要关键仪表选择。
第四节 主要设备的选择
（一）根据工艺技术方案的情况，主要关键设备方案比较和选用的理由。
（二）提出大型超限设备名称、重量、尺寸。
（三）进口设备，应提出国内、外设备拟分交方案或与外国厂商合作制造方案。附进口设备表。
（四）车间（装置）主要设备表（名称、规格、参数、数量、材质）。
第五节 标准化
（一）工艺设备、管道、分析、仪表、电气等拟采用标准化的情况。
（二）对技术引进和进口设备拟采用标准化的说明。
第五章 原材料、燃料及动力的供应
（一）主要原料、辅助材料、燃料的品种、规格、年需用量和开车需用量。国内可供应量，进口数量及渠道，供应的可靠性。
（二）原料资源的储量、品位、开采及生产规模等情况。
（三）水、电、汽和其他动力小时用量及年需用量，供应方式和供应条件，并说明自用、供外、外供数量和情况。
第六章 建厂条件和厂址方案
第一节 建厂条件
（一）厂址的地理位置、地形、地貌概况。
（二）工程地质、地震烈度、水文地质概况和有关的海、河水文资料。
（三）当地气象条件。
（四）地区和城镇社会经济和现状及发展规划。
（五）厂区交通运输（铁路、公路、水运、码头等）条件和运输量的现况及发展规划。
（六）水源、水质、供排水工程、防洪等情况。
（七）电源、供电、电讯等情况和发展规划。
（八）供热工程情况。
（九）当地施工和协作条件。
（十）与城镇、地区规划的关系和生活福利设施的条件。
（十一）目前厂内土地使用现状、厂区拟占地面积、需征土地情况等。
第二节 厂址方案
（一）扼要归纳各厂址方案的优缺点，并进行技术经济比较。
（二）提出推荐厂址的意见和说明理由。附厂址区域位置和厂址方案示意图。
第七章 公用工程和辅助设施方案
第一节 总图运输
（一）总平面布置
⒈总平面布置原则和方案。附总平面图。
⒉竖向布置原则及工程的土石方工程量。
（二）工厂运输。
⒈全厂运输量。
⒉运输方案的确定及运输工具、装卸设施 的种类、数量。
第二节 给排水
（一）工厂给水。
⒈给水水源、取水和输水及水处理方案的比较与选择。
⒉厂区给水系统方案的比较和选择。
（二）工厂排水。
⒈全厂排水系统的划分和技术方案的选择。
⒉污水处理方案的比较和选择。
附：全厂给水、排水水量、水质表和水平衡图。
（三）设备的选择。
第三节 供电及电讯
（一）全厂供电。
⒈全厂用电负荷及负荷等级，按装置分项列表。
⒉供电电源选择和可靠性阐述。
⒊全厂供电方案比较与选择及原则确定。附全厂供电系统图。
（二）电讯。
⒈全厂电讯设施的组成及包括范围。
⒉全厂电讯设施方案的选择。
（三）设备的选择。
第四节 供热或热电车间
（一）供热或热电车间
⒈全厂各种蒸汽参数的用汽量情况，按车间（装置）和单项列出。
⒉供热或热电车间规模的比较和确定。
⒊供热或热电车间技术方案的比较和选择。对热电车间要说明供汽和发电之间的关系，列出汽、电平衡表。附全厂热力系统图。
⒋燃料的消耗量、灰渣排出量，并说明灰渣存放和综合利用情况。 （二）脱盐水或软化水
⒈全厂脱盐水或软化水用量情况和规模确定。
⒉脱盐水或软化水方案的选择。
（三）设备的选择。
第五节 贮运设施
（一）全厂性贮运设施的内容及管理体制。
（二）名种物料贮存天数、贮存量的确定。
（三）物料的装卸、贮运、处理等方案的确定。
（四）集中罐区及其辅助设施方案的选择。
（五）全厂性仓库面积及贮存量的确定。
（六）列出主要设备表。
第六节 空压站、氮氧站、冷冻站
（一）全厂压缩空气、净化压缩空气、氮气和氧气需要量和质量要求。
（二）全厂各车间（装置）用冷量、用冷方式，用冷温度等级要求。
（三）空压站、氮氧站、冷冻站的规模和技术方案的确定。
（四）列出主要设备表。
第七节 维修（机修、仪修、电修、建修）
（一）说明全厂维修体制及设置原则。
（二）维修能力的确定。
（三）列出主要设备表。
第八节 土建（建筑物、构筑物）
（一）土建工程方案的选择和原则确定。
（二）土建工程量及三大材料用量估算。附主要建筑物和构筑物一览表。
（三）对地区特殊性问题（如抗震、特殊土地基处理），采取处理措施的说明。
（四）全厂人防设施方案的确定。
第八章 环境保护与劳动安全
第一节 环境保护
（一）厂址与环境影响。
⒈厂址的地理位置与环境保护情况。
⒉拟建厂地区环境现状与分析。
（二）主要污染源与污染物。
⒈主要污染源及其控制措施。
⒉主要污染物分类，所含主要有害有毒物质成份、排放量和排放浓度。
⒊排放方式和去向。
（三）综合利用与治理方案。
⒈综合利用或回收方案的比较和选择。
⒉治理的原则和方案。
⒊预计达到的效果。
（四）环境保护措施费用。
环境保护设施投资（万元）占工程建设总投资％。
第二节 劳动保护与安全卫生
（一）建设项目生产过程中职业危害因素的分析。
（二）职业安全卫生防护的措施。
（三）劳动保护设施费用。
劳动保护投资（万元），占建设总投资％。
第三节 消防
（一）工程的消防环境现状。
（二）工程的火灾危险性类别；民用建筑类别。
（三）消防设施和措施。
（四）消防设施费用。
消防投资（万元），占建设总投资％。
第九章 工厂组织、劳动定员和人员培训
第一节 工厂体制及组织机构
（一）工厂体制及管理机构的设置和确定原则。
（二）生产和辅助生产车间（装置）的组织机构。
第二节 生产班制及定员
（一）全厂的生产车间、辅助生产车间及行政管理部门的班制划分。
（二）全厂总定员的和类人员的比例。
（三）外方各类人员的人数。附定员表。
第三节 人员的来源和培训
（一）简述工人、技术人员和管理人员的来源。
（二）人员培训计划（如需出国培训要单独列出）。
第十章 项目实施规划
（一）项目建设周期的规划。
（二）各阶段实施进度规划及正式投产时间。
（三）编制项目实施规划网络图或横线进度表。
第十一章 投资估算和资金筹措
第一节 总投资估算。
（一）建设投资估算。
⒈投资估算编制依据和说明。
⒉建设投资估算包括固定资产、无形资产、开办费及预备费。
⒊外汇资金用汇额估算（均折算为美元，使用非美元外汇的要注明折算率）。
⒋投资估算分析。
（二）计算建设期贷款利息。
（三）流动资金估算。
流动资金估算包括应收账款；存货（包括原材料、燃料、在产品、产成品、备件）；库存现金及应付帐款要求编制。
第二节 资金筹措
（一）资金来源。
⒈自有资金。
注册资本，股本额，合营各方的出资额、出资比例、出资方式（如用土地和原厂房、设备入股应说明计算的依据），股本缴付期限。列出用于建设资金和流动资金金额。
⒉借贷资金。
外汇和人民币借贷资金来源渠道，借贷的条件及利率等财务费用情况，贷款偿付方式。
（二）资金运筹规划。
项目逐年（或半年）资金筹措数额和使用情况。
第十二章 财务和社会效益分析
第一节 产品成本估算
（一）成本估算依据和说明。
（二）成本的估算。
⒈生产成本估算应分为直接材料、燃料及动力、直接工资和制造费用。
⒉销售费用管理费用和财务费用估算。
⒊逐年总成本的估算。
（三）产品成本分析。
第二节 财务分析
（一）财务分析的依据和说明。
（二）主要计算报表分析。
⒈财务现金流量表。
⑴全部投资现金流量表，是以全部投资均为自有资金作为计算的基础。
⑵自有资金现金流量表，以自有资金为计算基础。
⑶中外合资各方自有资金现金流量表，以各方投入资本为计算基础。
⒉利润表。
⒊财务平衡表。
⒋借款偿还平衡表。
⒌资产负债表。
⒍外汇平衡表。
（三）财务分析的主要指标。
⒈静态指标。
⑴投资利润率。
⑵投资收益率。
⑶投资利税率。
⑷资本净利润率。
⑸投资回收期（自建设开始年算起）。
⑹成本利润率。
⑺全员劳动生产率。
要根据合营项目具体情况选取分析指标。
⒉动态指标
⑴财务内部收益率（ＦＩＲＲ）。
⑵财务净现值（ＦＮＰＶ）。
（四）清偿能力分析。
⒈债款偿还期。
⒉负债与资本比率、流动比率及速动比率。
⒊清偿能力分析说明。
（五）外汇平衡能力分析。
⒈外汇平衡能力的依据和说明。
⒉外汇收支平衡分析。
（六）不确定性分析。
⒈盈亏平衡分析。
⒉敏感性分析。
⒊概率分析（一般可不作）。
第三节 国家效益分析
（一）说明和分析项目对国家收益的情况。
（二）国家投资财务现金流量表，以国内投资为计算基础。
第四节 社会效益分析
社会效益的分析可根据合营项目特点及具体情况确定分析的内容和方法。有的可以用数字表示，有的则是非数量化的，一般包括以下几方面内容：
（一）对节能的影响。
（二）对环境保护和生态平衡的影响。
（三）提高产品质量对产品用户的影响。
（四）对替代进口和增加出口创汇的影响。
（五）对提高国家、地区和部门科学技术水平的影响。
（六）对发展国家、地区或部门经济的影响。
（七）对节约及合理利用国家资源的影响。
（八）对提供就业机会或节约劳动力的影响。
（九）对提高人民物质文化生活及社会福利的影响等。
第十三章 研究结论
第一节 综合评价
（一）综述合营项目研究过程中主要方案的选择和推荐意见。
（二）综述合营项目实施方案的经济效益和社会效益的情况，中外投资者可盈利性和外汇收支情况，以及不确定因素对经济效益的影响，指出项目承担风险的程度，提出可以减少风险的措施。
第二节 研究报告结论
（一）综合上述分析，对合营项目建设方案，从技术和经济，从合营各方利润分配，按照平等互利的原则作出评价结论。
（二）存在问题。
（三）建议及实施条件。
应有附件：
（一）合营各方所在国（或地区）政府主管部门发给的营业执照副本。
（二）合营各方法定代表人证明书。
（三）合营各方资产负债表、损益表。
（四）国内外市场需求情况调研和预测报告。
（五）有关主管部门对主要物料（包括原材料、辅料、配套件、元器件国产化及能源、交通等）安排的意见书。
（六）储委会正式批准的资源储量、品位、成份的审批意见。
（七）有关主管部门对设备分交安排的意见。
（八）有关主管部门对产品以产顶进安排的意见。
（九）有关主管部门对资金安排的意见。
（十）有关主管部门对建厂地址和征用土地的审批意见。
（十一）有关主管部门对环境影响预评价报告及安全、工业卫生审批意见。
（十二）有关主管部门对外汇收支安排的意见。
（十三）有关主管部门批准的项目建议书及对项目的预审或评估报告。

三、附则
（一）本规定如与国家现行法规和政策相抵触时，应按国家有关规定执行。
（二）审批机关如要求进行国民经济评价，可按国家计委、建设部规定的《建设项目经济评价方法与参数》的要求作。
（三）本规定由化学工业部负责解释。
（四）本规定自发布之日起施行。